在世界腫瘤學(xué)界，肝臟及膽道惡性腫瘤的診治都是一個(gè)不可忽視的難題。

       根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，在全美，肝臟及膽道惡性腫瘤每年新發(fā)病例總和約54,000例，死亡病例總和約34,000例。而在病毒性肝炎高發(fā)的我國(guó)，肝癌發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第三，死亡率排名第二。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝臟及膽道惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于美國(guó)，幾乎是美國(guó)的9-10倍。每年，這兩類疾病新發(fā)病例總和約420,000例，每年死亡病例總和約350,000例。而在預(yù)后方面，這兩類腫瘤均具有高度惡性。肝細(xì)胞肝癌的5年生存率在20%左右，而膽道惡性腫瘤的預(yù)后更差，其中肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的5年生存率低于10%。

       臨床上，早期的肝細(xì)胞肝癌或膽道系統(tǒng)腫瘤可以通過(guò)手術(shù)切除或局部治療達(dá)到根治。一旦患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或局部治療，其他治療手段的效果并不樂(lè)觀。即使在目前新藥層出不窮的新時(shí)代，在肝膽領(lǐng)域的診治進(jìn)展并不像其他惡性腫瘤如肺癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤等令人矚目。

       為了改變這一現(xiàn)狀，科學(xué)家們一直在努力尋找新的療法，以期待為患者帶來(lái)新的治療希望。

       朱秀軒(Andrew X Zhu)教授在肝膽腫瘤領(lǐng)域的研究多年，為美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授，曾任美國(guó)麻省總醫(yī)院癌癥中心肝癌研究項(xiàng)目主任。目前就職于上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院擔(dān)任腫瘤中心主任及臨床研究部主任。其在消化系統(tǒng)惡性腫瘤，尤其是肝膽領(lǐng)域的成就曾經(jīng)多次改寫(xiě)該領(lǐng)域全球治療指南，成為全球腫瘤醫(yī)師診療的標(biāo)準(zhǔn)。

       以朱秀軒教授為主要研究者的多中心團(tuán)隊(duì)近期在國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)及《柳葉刀-腫瘤》(The Lancet Oncology)上發(fā)表兩篇高水平論文，預(yù)期再次改寫(xiě)肝細(xì)胞癌一線治療及肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌后線治療的全球指南。

▌晚期肝細(xì)胞癌一線治療迎來(lái)“升級(jí)療法”

       大多數(shù)患者被診斷為肝細(xì)胞癌（HCC）時(shí)已經(jīng)為晚期，無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除、原位肝移植或局部經(jīng)皮腫瘤消融等治療方法進(jìn)行根治性治療。對(duì)于晚期（BCLC C期）患者或多灶性但不能局部治療（BCLC B期）的患者，推薦以全身治療（systemic treatment）為主。

       索拉非尼于2007年獲得FDA批準(zhǔn)，成為肝細(xì)胞癌第一種全身性治療藥物，也是其標(biāo)準(zhǔn)一線治療。在關(guān)于索拉菲尼的SHARP臨床試驗(yàn)中，安慰劑組患者的總生存期（OS）為7.9個(gè)月，索拉非尼組延長(zhǎng)至10.7個(gè)月，該藥物的安全性和中等療效在亞太地區(qū)患者中得到驗(yàn)證。

       此后直到2018年，一項(xiàng)以侖伐替尼（一種多激酶抑制劑）為主角的開(kāi)放標(biāo)簽、III期、國(guó)際多中心非劣效性研究結(jié)果顯示出抗腫瘤活性。侖伐替尼組的中位OS為13.6個(gè)月，索拉非尼組為12.3個(gè)月�；�于此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)侖伐替尼為另一個(gè)一線治療HCC的選擇。

       同時(shí)，在肝細(xì)胞肝癌的二線治療中，其它靶向和免疫治療的地位日益鞏固。最新的研究突破為晚期HCC治療帶來(lái)了更大的進(jìn)步空間。朱秀軒教授參與的IMbrave 150研究將免疫治療聯(lián)合靶向治療的理念應(yīng)用到肝細(xì)胞肝癌一線治療，喜獲成功。

       近期，該全球、開(kāi)放性、3期多中心臨床研究結(jié)果發(fā)表于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）。結(jié)果顯示PD-L1抑制劑阿替利珠單抗(Atezolizumab)聯(lián)合VEGF抑制劑貝伐珠單抗(Bevacizumab)相比索拉非尼顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，取得了十多年來(lái)晚期肝癌治療的重大突破。 

       NEJM同期配發(fā)的評(píng)論高度評(píng)價(jià)了這項(xiàng)研究，稱它為“第一種成功的聯(lián)合治療方案”，相比較單一藥物治療，聯(lián)合治療方案有利于發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，效果更加顯著。

▌新療法進(jìn)一步改善了晚期肝內(nèi)膽管癌患者生存

       朱秀軒教授研究團(tuán)隊(duì)近期在國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀-腫瘤》發(fā)表另一項(xiàng)ClarlDhy研究成果，填補(bǔ)了肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌化療失敗后后續(xù)治療的空白。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后極差，五年生存率低于10%。

       雖然屬于少見(jiàn)惡性腫瘤，但近年來(lái)全球范圍內(nèi)發(fā)病率有所上升。即使對(duì)于局限期疾病患者，手術(shù)可以達(dá)到根治標(biāo)準(zhǔn)，但復(fù)發(fā)率仍然較高。對(duì)于復(fù)發(fā)后或晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案化療仍是目前首選初始治療。

       但是，一旦疾病再次進(jìn)展，后線治療有效性仍不盡人意。大約有13%的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者存在異檸檬酸脫氫酶1（IDH-1）基因突變。針對(duì)IDH-1突變的特異性口服小分子靶向藥物Ivosidenib在前期的1期臨床研究中展現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤活性。ClarlDhy研究是一項(xiàng)全球多中心、隨機(jī)雙盲、3期臨床研究，共納入185例IDH-1突變的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者。根據(jù)2:1隨機(jī)分組至Ivosidenib單藥組及安慰劑組。結(jié)果顯示，Ivosidenib組較安慰劑組顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病生存期，改善治療預(yù)后。且兩組之間的不良反應(yīng)差別不大，總體可控。該研究的重要意義在于為IDH-1突變的部分膽管細(xì)胞癌患者帶來(lái)了治療的新希望。

▌總結(jié)

       作為肝膽領(lǐng)域該兩項(xiàng)重要研究的研究者及主要作者，朱秀軒教授感觸頗多�；仡櫦韧�十余年來(lái)的肝膽腫瘤治療，的確可謂“柳暗花明又一村”。

       從最初的單純手術(shù)，到局部治療興起，再到目前蓬勃發(fā)展的免疫靶向治療時(shí)代，肝膽領(lǐng)域的新藥研發(fā)的的確確改善了患者的生存，為治療帶來(lái)了無(wú)限希望。

       于臨床腫瘤醫(yī)師而言，免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+化療等在其他癌種的有效性也令人振奮，在肝膽領(lǐng)域也是未來(lái)可期。在上海嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院腫瘤中心，朱秀軒教授領(lǐng)銜的腫瘤中心團(tuán)隊(duì)致力于為患者提供與國(guó)際同步的標(biāo)準(zhǔn)、符合循證依據(jù)的高品質(zhì)抗腫瘤治療服務(wù)。目前，常見(jiàn)抗腫瘤靶向、免疫藥物等均已充足備貨；對(duì)于藥物的使用、管理及不良反應(yīng)監(jiān)控，朱教授團(tuán)隊(duì)具有扎實(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)。

       在朱教授的領(lǐng)銜下，有關(guān)膽管細(xì)胞癌治療的臨床研究也將于近期在嘉會(huì)國(guó)際醫(yī)院開(kāi)展，期待國(guó)內(nèi)更多的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤患者早日受益。