Science刊發(fā)論文揭示Omicron迅速傳播與免疫逃逸及JMB2002抑制Omicron的分子機制

2022年2月8日，Science 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海藥物研究所徐華強教授/尹萬超博士團(tuán)隊與濟(jì)民可信鄧俗俊博士團(tuán)隊合作的題為“Structures of the Omicron spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果(刊出地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8863)。 該研究解析了Omicron刺突蛋白與人源受體ACE2或廣譜抗新冠抗體JMB2002復(fù)合物的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，闡述了Omicron變異株傳播迅速和免疫逃逸的分子機制，并揭示了治療抗體JMB2002全新的作用機制，為JMB2002對新冠病毒Omicron變異株仍具有中和功能及進(jìn)一步開展臨床試驗研究提供了理論基礎(chǔ)。為廣譜抗新冠抗體的研發(fā)提供了新的思路，也可為全球新冠疫苗研發(fā)提供新的參考。

研究者發(fā)現(xiàn)Omicron刺突蛋白結(jié)合其受體ACE2相比于野生型提高6-9倍，通過解析Omicron變異株刺突蛋白與人源受體蛋白ACE2復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)(圖1A)，從結(jié)構(gòu)中觀察到Omicron刺突蛋白三聚體相鄰的RBD存在相互作用(圖1B)，利于Omicron刺突蛋白的RBD持續(xù)處于開放狀態(tài)，增強了Omicron變異株的傳染性;結(jié)合熱動力學(xué)實驗發(fā)現(xiàn)Omicron刺突蛋白的RBD高度靈活且不穩(wěn)定，其熱溶解溫度降了超過5攝氏度(圖1C)，使得刺突蛋白更容易從閉合構(gòu)象向開放構(gòu)象轉(zhuǎn)換，進(jìn)一步增強Omicron變異株的傳染性。簡而言之，Omicron刺突蛋白RBD的相互作用及不穩(wěn)定性，促進(jìn)Omicron刺突蛋白與ACE2的相互作用，從原子水平解釋了Omicron變異株傳染性增強的潛在機制。

圖1 Omicron刺突蛋白結(jié)合人源受體ACE2的結(jié)構(gòu)。A展示Omicron刺突蛋白結(jié)合人源ACE2結(jié)構(gòu)的整體構(gòu)象，B為RBD-RBD二聚體，以及RBD結(jié)合ACE2的相互作用界面，C為刺突蛋白的熱穩(wěn)定結(jié)果。

從解析的結(jié)構(gòu)中看到Omicron刺突蛋白的眾多突變位點位于蛋白表面，導(dǎo)致了大部分中和抗體對Omicron突變株失去了中和活性。值得慶幸的是，濟(jì)民可信自主研發(fā)的新冠中和抗體JMB2002對Omicron刺突蛋白的親和力是對野生型的4倍，展示出強大的抑制Omicron變異株的潛力。為闡述JMB2002抗Omicron變異株的分子機制，研究者解析了Omicron刺突蛋白與JMB2002復(fù)合物的結(jié)構(gòu)(圖2A-C);從結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)Omicron刺突蛋白三聚體內(nèi)同樣存在RBD相互作用(圖2D)，JMB2002抗體結(jié)合Omicron刺突蛋白RBD后阻礙了人源受體蛋白ACE2與RBD的結(jié)合(圖2E);令人驚奇的是，JMB2002以一種全新的構(gòu)象結(jié)合在RBD與人源ACE結(jié)合界面的背部，是一種全新的結(jié)合表位的中和抗體(圖2F)。

圖2 Omicron刺突蛋白結(jié)合抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)。A展示JMB2002抗體結(jié)合Omicron刺突蛋白的整體結(jié)構(gòu)，B復(fù)合物中Omicron刺突蛋白的構(gòu)象，C為與JMB2002抗體結(jié)合的兩個RBD的結(jié)構(gòu)比較，D為JMB2002抗體結(jié)合Omicron刺突蛋白的結(jié)構(gòu)中RBD-RBD的二聚體，E展示了JMB2002抗體結(jié)合Omicron的RBD后阻斷ACE2進(jìn)一步結(jié)合，F(xiàn)為抗新冠病毒中和抗體的分類，JMB2002抗體為新型抗體，被歸為第五類。

在新冠病毒變異株Omicron大流行之際，本次研究成果極具原創(chuàng)性與新穎性，論文通過同行評審并在Science發(fā)表，將助力全球科研工作者充分了解Omicron變異株的特性，為JMB2002對新冠病毒Omicron變異株仍具有中和功能及進(jìn)一步開展臨床試驗研究提供了理論基礎(chǔ)。為廣譜抗新冠抗體的研發(fā)提供了新的思路，也可為全球新冠疫苗研發(fā)提供新的參考。

上海藥物所徐華強教授團(tuán)隊主要成員和濟(jì)民可信鄧俗俊博士團(tuán)隊主要成員為該文的共同第一作者。上海藥物所徐華強教授、尹萬超研究員和濟(jì)民可信鄧俗俊博士為該文共同通訊作者。

關(guān)于 JMB2002

由濟(jì)民可信自主開發(fā)的新冠中和抗體JMB2002已于2021年6月完成國內(nèi)臨床I期研究，在健康受試者中的耐受性、安全性、藥代動力學(xué)特征和免疫原性均達(dá)到預(yù)期結(jié)果。2021年3月，JMB2002注射液獲FDA批準(zhǔn)在美國開展臨床試驗。目前，濟(jì)民可信已經(jīng)完成2000升JMB2002臨床藥品的制備，可隨時啟動下一步臨床研究。

關(guān)于 Science

Science為全球最權(quán)威的學(xué)術(shù)期刊之一，致力于出版重要的原創(chuàng)性科學(xué)研究和科研綜述，近5年影響因子均在40以上。作為超高引用率的期刊文章，競爭異常激烈，經(jīng)過同行評審后被接受發(fā)表的文章不足10%。

關(guān)于 濟(jì)民可信集團(tuán)

濟(jì)民可信集團(tuán)是中國知名大型現(xiàn)代制藥集團(tuán)之一，致力于為患者提供高質(zhì)量的藥品和創(chuàng)新醫(yī)藥解決方案，連續(xù)多年蟬聯(lián)中國制藥工業(yè)百強前十。濟(jì)民可信研發(fā)中心落戶于上海張江科學(xué)城，現(xiàn)有研發(fā)人員超過500 人，已完成生物大分子、化學(xué)小分子、創(chuàng)新技術(shù)藥物等技術(shù)平臺的搭建，致力于在腎病、腫瘤、心腦血管、呼吸系統(tǒng)、抗感染、兒科、疼痛等治療領(lǐng)域取得突破性成果。

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