百濟(jì)神州公布澤布替尼對(duì)比伊布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥患者的ASPEN 3期臨床試驗(yàn)

2019-12-17 09:41:09

來源：齊魯在線網(wǎng)

作為本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，澤布替尼相對(duì)于伊布替尼的深度緩解率(非常好的部分緩解[VGPR]率或更好)未能達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效性;但相比于伊布替尼，澤布替尼試驗(yàn)臂有更多的患者達(dá)到了 VGPR(在整體人群中為28.4%對(duì)比19.2%)

- 與伊布替尼相比，澤布替尼展示了在安全性和耐受性上的優(yōu)勢(shì)

- ASPEN是迄今為止在華氏巨球蛋白血癥患者中開展的最大規(guī)模的3期臨床試驗(yàn)，也是BTK抑制劑之間對(duì)比試驗(yàn)結(jié)果的首次公布

- 公司將于北京時(shí)間今天12月16日晚上9點(diǎn)30分(美國(guó)東部時(shí)間上午8點(diǎn)30分)召開投資者電話會(huì)議

從美通社獲知，百濟(jì)神州(納斯達(dá)克代碼：BGNE;香港聯(lián)交所代碼：06160)是一家處于商業(yè)階段的生物醫(yī)藥公司，專注于用于癌癥治療的創(chuàng)新型分子靶向和腫瘤免疫藥物的開發(fā)和商業(yè)化。公司今天公布了其BTK抑制劑BRUKINSA™(澤布替尼)對(duì)比伊布替尼用于治療華氏巨球蛋白血癥(WM)患者的ASPEN 3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。盡管該試驗(yàn)在主要終點(diǎn) -- 完全緩解(CR)和非常好的部分緩解(VGPR)率上，澤布替尼的治療優(yōu)勢(shì)未能達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效性，但在這個(gè)首項(xiàng)隨機(jī)的BTK抑制劑之間的對(duì)比臨床試驗(yàn)中，澤布替尼治療取得了更高的VGPR率，同時(shí)在安全性和耐受性上也有明顯改善。

ASPEN研究是一項(xiàng)在歐洲、澳大利亞和美國(guó)的61個(gè)中心進(jìn)行的針對(duì)229名WM患者的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)。該研究包括兩個(gè)隊(duì)列，一個(gè)是隨機(jī)隊(duì)列(隊(duì)列1)，入組了201名攜帶MYD88基因突變的患者，另一個(gè)是非隨機(jī)隊(duì)列(隊(duì)列2)，入組了28例攜帶MYD88野生基因型(MYD88WT)患者，都接受澤布替尼治療。這類患者在歷史研究中接受伊布替尼治療后療效不佳。

隨機(jī)的隊(duì)列1在澤布替尼試驗(yàn)臂中入組了102例患者，其中83例為復(fù)發(fā)或難治性(R/R)患者、19例為初治(TN)患者;在伊布替尼試驗(yàn)臂中入組了99例患者，其中81例為R/R患者、18例為TN患者。入組澤布替尼試驗(yàn)臂的患者接受了劑量為每次160毫克、每日兩次(BID)的澤布替尼治療;入組伊布替尼試驗(yàn)臂的患者接受了劑量為每次420毫克、每日一次(QD)的伊布替尼治療。

截至數(shù)據(jù)截點(diǎn)2019年8月31日，在中位隨訪時(shí)間為19.4個(gè)月的情況下，ASPEN 3期臨床試驗(yàn)隊(duì)列1的結(jié)果包括：

在R/R患者中，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)(IRC)評(píng)估的VGPR率在澤布替尼試驗(yàn)臂中為28.9%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為19.8%，兩個(gè)試驗(yàn)臂中均無患者達(dá)到CR;組間差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(雙邊檢驗(yàn)p值=0.1160);

在所有患者中，經(jīng)IRC評(píng)估的VGPR率在澤布替尼試驗(yàn)臂中為28.4%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為19.2%，兩個(gè)試驗(yàn)臂中均無患者達(dá)到CR;組間差異未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性(雙邊檢驗(yàn)描述p值=0.0921);

在R/R患者中，經(jīng)IRC評(píng)估的主要緩解率(MRR;部分緩解或更好)在澤布替尼試驗(yàn)臂中為78.3%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為80.2%;在所有患者中，MRR在澤布替尼試驗(yàn)臂為77.5%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為77.8%;

盡管試驗(yàn)的主要目的并非檢測(cè)無進(jìn)展生存期(PFS)具有統(tǒng)計(jì)顯著性改善，而且PFS隨訪數(shù)據(jù)時(shí)間較短，但澤布替尼早期的PFS和總生存期(OS)數(shù)據(jù)與澤布替尼試驗(yàn)臂中較高的VGPR率相符：

o 在澤布替尼試驗(yàn)臂中，12個(gè)月PFS在R/R患者中為92.4%(83.8 – 96.5)，在所有患者中為89.7%(81.7 – 94.3);對(duì)比伊布替尼試驗(yàn)臂中，在 R/R疾病患者中為85.9%(75.9 – 91.9)，在所有患者中為87.2%(78.6 – 92.5);以及

o 在澤布替尼試驗(yàn)臂中，12個(gè)月OS在R/R患者中為98.8%(91.6 – 99.8)，在所有患者中為97.0% (90.0 – 99.0);對(duì)比伊布替尼試驗(yàn)臂中，在R/R患者中為92.5%(84.1 – 96.6)，在所有患者中為93.9%(86.8 – 97.2);

三級(jí)及以上不良事件(AE)在澤布替尼試驗(yàn)臂中為58.4%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為63.3%。在澤布替尼試驗(yàn)臂中，四例患者(4.0%)由于AE中斷了試驗(yàn)治療，一例(1.0%)致死AE;在伊布替尼試驗(yàn)臂中，九例患者(9.2%)由于AE中斷了試驗(yàn)治療，四例(4.1%)致死AE;

在所有與BTK抑制劑相關(guān)的AE中，任何級(jí)別的心房顫動(dòng)/撲動(dòng)在澤布替尼試驗(yàn)臂中為2.0%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為15.3%;輕微出血在澤布替尼試驗(yàn)臂中為48.5%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為59.2%;嚴(yán)重出血在澤布替尼試驗(yàn)臂中為5.9%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為9.2%;腹瀉在澤布替尼試驗(yàn)臂中為20.8%，在伊布替尼試驗(yàn)臂中為31.6%;以及

中性粒細(xì)胞減少癥在澤布替尼試驗(yàn)臂中為29.7%，對(duì)比在伊布替尼試驗(yàn)臂中的13.3%。

概述表格：

R/R患者

所有患者

有效數(shù)據(jù)

澤布替尼

(N = 83)

伊布替尼

(N = 81)

澤布替尼

(N = 102)

伊布替尼

(N = 99)

VGPR + CR率

28.9%

19.8%

28.4%

19.2%

PFS （12個(gè)月)

置信區(qū)間

92.4%

(88.9 – 98.8)

85.9%

(75.9 – 91.9)

89.7%

(81.7 – 94.3)

87.2%

(78.6 – 92.5)

OS （12個(gè)月）

置信區(qū)間

98.8%

(91.6 – 99.8)

92.5%

(84.1 – 96.6)

97.0%

(90.9 – 99.0)

93.9%

(86.8 – 97.2)

	澤布替尼	伊布替尼
安全數(shù)據(jù)	所有患者 (n = 101)	所有患者 (n = 98)
三級(jí)及以上AE	58.4%	63.3%
由于AE中斷試驗(yàn)治療	4 (4.0%)	9 (9.2%)
由于AE死亡	1 (1.0%)	4 (4.1%)
任一級(jí)別的心房顫動(dòng) / 撲動(dòng)	2.0%	15.3%
輕微出血	48.5%	59.2%
嚴(yán)重出血	5.9%	9.2%
腹瀉	20.8%	31.6%
中性粒細(xì)胞減少癥	29.7%	13.3%

百濟(jì)神州血液學(xué)首席醫(yī)學(xué)官黃蔚娟醫(yī)學(xué)博士表示：“我們的研究人員設(shè)法通過最大化BTK抑制且最小化脫靶結(jié)合，設(shè)計(jì)了一款旨在提高有效性且降低副作用的BTK抑制劑。我們?cè)谂R床開發(fā)中也大膽決定將澤布替尼直接與伊布替尼在WM患者的治療上進(jìn)行對(duì)比評(píng)估，也很欣慰得能夠看到其在VGPR率和安全性上帶來的改善。ASPEN是迄今為止在WM患者中開展的最大規(guī)模前瞻性試驗(yàn)，結(jié)果表明相比較伊布替尼，澤布替尼在患者中展示出與以往數(shù)據(jù)一致的安全性優(yōu)勢(shì)。盡管在CR和VGPR率中未能取得具有統(tǒng)計(jì)顯著性的提升，但是我們堅(jiān)信這款由百濟(jì)神州自主開發(fā)的高效BTK抑制劑能夠?yàn)榛颊邘砼R床益處，同時(shí)緩解質(zhì)量也呈不斷上升趨勢(shì)。”

黃蔚娟醫(yī)學(xué)博士補(bǔ)充道：“今天公布的結(jié)果與我們從澤布替尼廣泛臨床開發(fā)項(xiàng)目中所獲得的經(jīng)驗(yàn)相符，這是一款更具有選擇性的BTK抑制劑，而其有益的藥動(dòng)學(xué)設(shè)計(jì)也能夠在眾多患者中產(chǎn)生具有深度且有意義的緩解。我們計(jì)劃與美國(guó)和歐洲的藥政部門就目前的結(jié)果開展討論，并將向即將進(jìn)行的醫(yī)學(xué)會(huì)議提交該試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及額外的分析。此外，在正在進(jìn)行的ALPINE 3期臨床試驗(yàn)中，我們將繼續(xù)評(píng)估澤布替尼對(duì)比伊布替尼用于治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者。”

澳大利亞 St. Vincent 醫(yī)院血液學(xué)主任、 Peter MacCallum 癌癥中心低度淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病疾病組組長(zhǎng)、ASPEN試驗(yàn)指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)員兼試驗(yàn)主要研究者Constantine Tam醫(yī)學(xué)博士評(píng)論道：“WM是一種極為惡劣同時(shí)無法根治的疾病，發(fā)病情況往往十分嚴(yán)峻。這次公布的數(shù)據(jù)具有重大意義，能夠幫助我們更好地理解BTK抑制劑的選擇性和脫靶效應(yīng)在治療WM患者中所起到的作用。盡管未能達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，但是澤布替尼試驗(yàn)臂中VGPR率為28.4%，多于伊布替尼試驗(yàn)臂19.2%的 VGPR率。澤布替尼在安全性上也更具優(yōu)勢(shì)，這都表明澤布替尼對(duì)比BTK抑制劑標(biāo)準(zhǔn)療法能為WM患者帶來更多的臨床益處。”

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